Bases moleculares de la esquizofrenia: contribución de los transportadores de glutamato y glicina a la regulación de la neurotransmisión glutamatérgica.
En los últimos años se han obtenido evidencias que relacionan la hipofunción del receptor de glutamato de tipo NMDA (NMDAR) con la esquizofrenia. La activación de este receptor requiere la unión simultánea de dos neurotransmisores: el glutamato y la glicina. La función sináptica de estos neurotransmisores es finalizada por la acción de varios transportadores de glutamato, en especial GLT1, y por uno de glicina, GLYT1. Se piensa que la inhibición farmacológica de estos transportadores aumentaría la concentración de neurotransmisores en las sinapsis glutamatérgicas y, por tanto, la actividad de NMDAR. En consecuencia, dichas proteínas se han convertido en dianas terapeuticas de gran interés para el desarrollo de fármacos antipsicóticos. En gran medida, los niveles de transportadores en los diversos elementos de las sinapsis (elementos presinápticos, postsinápticos y células de glía) se regulan por procesos de tráfico intracelular controlados a su vez por diversos efectores intracelulares (vías de señalización y proteínas interaccionantes), cuya identificación y caracterización constituye el objetivo primordial de nuestro laboratorio. Estos estudios también tienen interés en otras situaciones patológicas que cursan con alteraciones de la neurotransmisión glutamatérgica, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o ALS) o la isquemia cerebral, así como en los diversos procesos fisiológicos regulados por NMDAR tales como el aprendizaje y la memoria.
También es de nuestro interés la neurotransmisión glicinérgica inhibidora en la médula espinal y en el tallo cerebral y su regulación por los sistemas de transporte GLYT1, GLYT2 y por miembros de la familia génica SLC38. Esta neurotransmisión controla diversas funciones sensoriales y motoras en las zonas caudales del sistema nervioso. Estamos igualmente interesados en diversas alteraciones patológicas de los sistemas glicinérgicos, especialmente la enfermedad rara denominada hiperekplexia o enfermedad del sobresalto.
Molecular basis of schizophrenia: contribution of glutamate and glycine transporters to the regulation of glutamatergic neurotransmission.
In recent years evidence has been obtained that relate the hypofunction of glutamate receptors (NMDAR subtype) with schizophrenia. The activation of this receptor requires the simultaneous binding of two neurotransmitters: glutamate and glycine. The synaptic function of these neurotransmitters is terminated by the action of several glutamate transporters, GLT1 in particular, and one of glycine, GLYT1. It is believed that the pharmacological inhibition of these transporters would increase the concentration of neurotransmitters in synapses and, thus, the activity of NMDAR. Consequently, these proteins have become targets of therapeutic interest for the development of antipsychotic drugs. To a large extent, the levels of transporters in the various elements of the synapse (presynaptic, postsynaptic and glial cells) are regulated by intracellular trafficking processes that in turn are controlled by various intracellular effectors (interacting proteins and signaling pathways), whose identification and characterization is the primary goal of our laboratory. These studies also have interest in other pathological situations that occur with alterations in the glutamatergic neurotransmission, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or cerebral ischemia, as well as in various physiological processes regulated by NMDAR such as learning and memory .
It is also our interest the glycinergic inhibitory neurotransmission in the spinal cord and in the brainstem and its regulation by the transport systems GLYT1, GLYT2 and members of the gene family SLC38. We are also interested in pathological alterations of the glycinergic system, especially the rare disease called hiperekplexia or startle disease.
(for a recent review, see Zafra and Gimenez, IUBMB Life, 2008 Dec;60(12):810-7.)
